Figura 1: Ejemplo de cálculo de límites de una fabricación OSD (todas las cifras proporcionadas por el autor).

Este artículo apareció originalmente en el número 6 / 2025 de la revista Pharmind.
Disponible aquí con permiso del editor.

Resumen

Una validación de limpieza efectiva es esencial para el éxito de una inspección reglamentaria en la industria farmacéutica. Desarrollar y mantener un programa de validación de limpieza que cumpla con todos los requisitos normativos es un desafío constante. Un programa robusto incluye estrategias para el desarrollo del proceso de limpieza, el bracketing de productos, la agrupación de equipos, la formación de operarios, métodos analíticos y muestras analíticas, así como criterios de aceptación y establecimiento de límites para la validación de la limpieza. En este artículo se analizarán los preparativos necesarios para trasladar las actividades de validación de la limpieza a una plataforma digital. El manejo digital de datos tiene varias ventajas y el autor quiere mostrar algunos de los aspectos clave también con una visión de la transformación digital en la fabricación farmacéutica. Más que eso, el objetivo de la transformación digital podría ser el de decidir de forma más rápida si las nuevas formulaciones pueden implementarse en el sitio, o si son un posible peor escenario. También se tratará este aspecto.

Introducción

Dentro de la industria farmacéutica, en los últimos años ya ha habido un número significativo de artículos y publicaciones relacionadas con la digitalización. Este artículo pretende profundizar en los debates en curso en torno a la digitalización y centrarse en los aspectos individuales relacionados con los procesos de limpieza, su documentación y su optimización.

El objetivo es trazar un mapa de los beneficios potenciales y subrayar las ventajas que se logran al pasar de los sistemas tradicionales basados en papel a un entorno en el que estos procesos están respaldados por soluciones digitales validadas.

Con este artículo, el autor quiere concienciar sobre el predominio de los protocolos manuales y en papel dentro de la industria farmacéutica. Muy a menudo, hay una falta de diálogo entre las partes interesadas y los equipos multifuncionales con respecto a la digitalización de estos procesos. Durante las conversaciones, se puede identificar que gran parte de la industria farmacéutica sigue pensando profesionalmente que los procesos basados en papel siguen siendo eficientes y efectivos. El autor espera que, tras revisar este artículo, las ventajas de la digitalización en la limpieza sean cada vez más evidentes.

Notas sobre la documentación en papel

La validación de la limpieza es un aspecto importante de la garantía de calidad en la fabricación de productos farmacéuticos. Desempeña un papel crucial a la hora de garantizar que los equipos de fabricación se limpien adecuadamente para evitar la contaminación cruzada entre productos, lo que puede tener posibles implicaciones para la seguridad del paciente, la integridad del producto y su eficacia.

Para iniciar un proyecto de validación de la limpieza en la fabricación de productos farmacéuticos con el objetivo de validar un proceso de limpieza se deben llevar a cabo una serie de actividades fundamentales. Estas tareas suelen implicar cálculos, tablas y análisis de datos como la planificación del proyecto, el cálculo de la superficie total de contacto con el producto, el cálculo de los límites máximos de remanente seguro (MSC), las actividades de bracketing y la identificación del producto en el peor escenario.

Para estas actividades, las herramientas digitales validadas pueden suponer una mejora significativa de la integridad de los datos. El autor quiere explicar esta afirmación poniendo como ejemplo una tabla utilizada para el cálculo de los límites máximos de remanente seguro (MSC) en una fabricación de dosis sólidas orales (OSD) (fig. 1).

La figura 1 es un ejemplo de cómo podría evaluarse el MSC utilizando diferentes formas de calcular los límites de remanente aceptables, incluidos los límites de exposición basados en la salud que se mencionan en el Anexo 15 de la UE¹ .

Las preguntas directamente relacionadas con este tipo de tablas podrían ser:

1. ¿Se conoce la fuente de los datos?
2. ¿Quién introdujo los datos?
3. ¿Los datos están aprobados por expertos en la materia adecuados?
4. ¿Cuándo y quién realizó el último cambio de los datos?
5. ¿Existe algún procedimiento para iniciar flujos de trabajo cuando hay que actualizar las cifras o los cálculos de la tabla?
6. ¿Cómo se asegura la empresa de que todos los colegas pertinentes están trabajando con la última versión de la tabla?

Para abordar estos desafíos de manera efectiva, se han observado varios enfoques. En el contexto de los sistemas basados en papel, la tarea que más tiempo consume suele ser el flujo de trabajo de aprobación de documentos. Este proceso implica imprimir el documento y distribuirlo entre las partes interesadas pertinentes para su firma, a menudo un procedimiento largo y lento.

Los pasos posteriores en el proceso de administración de documentos incluyen el almacenamiento de la copia impresa física en una sala de archivo, así como una versión escaneada en una ubicación digital, como un sitio de SharePoint. Sin embargo, estas medidas presentan múltiples dificultades, especialmente cuando es necesario actualizar el contenido de un documento, por ejemplo, al introducir un nuevo producto. A continuación, los empleados deben verificar que están trabajando con la versión correcta del documento comparando la copia impresa archivada, la copia escaneada y el archivo electrónico más reciente.

Para superar estas prácticas altamente ineficientes y propensas a errores, las empresas pueden recurrir a alternativas como archivos protegidos con contraseña o sistemas de gestión de documentos electrónicos (DMS). Mediante estos sistemas, los documentos validados y aprobados se almacenan y son accesibles de una manera más ágil y segura.

Figura 2: Tabla de datos maestros en una herramienta de validación de limpieza validada digitalmente.

Digitalización en la validación - Identificación del peor escenario

La implementación de una herramienta digital validada puede abordar varios problemas asociados con los procesos tradicionales de documentación en papel. Estas son algunas de las formas en que un sistema digital puede mejorar la eficiencia y el cumplimiento:

1. Generación de documentos: el sistema permite la creación de perfiles de usuario específicos con diferentes niveles de acceso, como autor, revisor y aprobador. Esto garantiza que solo las personas designadas identificadas por la organización puedan acceder a los documentos y realizar las tareas pertinentes, manteniendo así el control y la integridad durante todo el ciclo de vida del documento.
2. Historial de cambios: dado que cada usuario inicia sesión en el sistema con sus credenciales únicas, se puede realizar un seguimiento inmediato de todas las acciones realizadas en un documento en particular. Esta función registra quién realizó los cambios, cuándo se realizaron y las razones detrás de esos cambios, lo que garantiza una trazabilidad completa y mejora el cumplimiento de las Buenas Prácticas de Documentación.

Por ejemplo, al calcular el MSC, el paso inicial en una solución de software digital validada sería introducir los llamados datos maestros (fig. 2) en el sistema. Esto crea un registro preciso desde el principio, lo que agiliza los pasos posteriores y garantiza la coherencia en todo el proceso, teniendo en cuenta también un proceso de gestión de cambios en caso de que se requiera algún cambio.

La Figura 2 proporciona una lista de datos maestros necesarios para llevar a cabo la evaluación de MSC. El alcance y el detalle de los datos maestros son clave en la estrategia empleada para determinar el límite de remanente seguro, que es idéntico al método de tabulación manual del que hemos hablado anteriormente. Sin embargo, el uso de datos maestros dentro del software validado ofrece claramente algunas ventajas.

Un beneficio clave del software validado es que se evita que los usuarios agreguen o eliminen parámetros al azar simplemente porque parecen ser relevantes para un producto específico. Este nivel de control significa que un conjunto mínimo de datos, los datos maestros, deben ser introducidos y autorizados por las personas designadas. Este requisito garantiza la coherencia, ya que el cálculo de la transferencia segura siempre se calcula utilizando el mismo conjunto de datos en todos los productos y equipos.

En las interacciones del autor con profesionales de control de calidad, ha aprendido que aprecian tener una orientación definitiva con respecto a los datos maestros requeridos. En el panorama actual, existe una incertidumbre considerable sobre qué elementos deben evaluarse, lo que a menudo lleva a las partes interesadas a considerar datos excesivos y potencialmente irrelevantes. Este escrutinio adicional puede dar lugar a tiempos prolongados para completar la evaluación utilizando los métodos manuales tradicionales. Por el contrario, en un entorno de software digital, las instrucciones sobre qué parámetros deben evaluarse son claras, lo que puede acelerar la finalización de cada evaluación.

Utilizando los datos maestros junto con la lógica incorporada en el software para calcular el MSC, el sistema digital identifica sistemáticamente los límites utilizando exactamente los mismos datos y antecedentes de cálculo. En consecuencia, el software puede identificar el límite de MSC para cada pieza del equipo, y esta determinación se puede mostrar convenientemente dentro de la interfaz del software que describe el límite aceptable de superficie (SAL, fig. 3).

El uso de herramientas digitales para las actividades de validación de la limpieza, como la identificación del límite máximo de seguridad, muestra los beneficios potenciales de la transición de un sistema basado en papel a un enfoque digitalizado. Una de las principales ventajas es el aumento del cumplimiento, facilitado por tener un registro histórico en tiempo real con el que se pueden rastrear fácilmente todas las acciones. Esto garantiza que los datos sean siempre atribuibles, legibles, contemporáneos, originales y precisos (ALCOA). Al aprovechar estas ventajas digitales, las organizaciones pueden lograr un mayor nivel de integridad de los datos y eficiencia de los procesos, lo que en última instancia mejora la garantía de calidad de sus procedimientos de validación de limpieza.

Figura 3: Límite aceptable de superficie identificado por software digital.

En la hoja de formulario (fig. 4), puede observar campos que los operadores deben completar a mano. Además de registrar la temperatura y la humedad, el operador también debe anotar la hora de inspección del dispositivo de medición, junto con sus iniciales y la fecha. Los campos de temperatura y humedad se resaltan en naranja porque son los datos críticos que se necesitan. Los campos resaltados en azul, por otro lado, están ahí para confirmar cuándo y quién realizó esta tarea de informes.

En caso de que este proceso se lleve a cabo utilizando un software digital validado, el operador primero iniciará sesión en el sistema con credenciales únicas. Al acceder a su horario diario, se enumeraría la tarea para leer la humedad y la temperatura. El operador leería las mediciones del sensor e ingresaría los valores directamente en el sistema, que capturaría y almacenaría automáticamente detalles sobre quién realizó la tarea y cuándo.

Si bien la hoja de formulario en papel generalmente se archiva y guarda a menos que se detecten datos fuera de especificación (OOS), las herramientas digitales ofrecen capacidades mejoradas. Proporcionan una visualización clara de las tendencias de temperatura (fig. 5), potencialmente a lo largo de diferentes estaciones, lo que ofrece información sobre la consistencia de estos valores.

Comparando la hoja de formulario cumplimentada (fig. 4) con la evaluación gráfica de la herramienta digital (fig. 5) es obvio que la evaluación gráfica tiene ventajas significativas. En la evaluación gráfica se puede identificar fácilmente:

1. ¿Cuáles son los límites superior e inferior?
2. La posición de los datos relacionados con los límites.
3. ¿Se puede observar una tendencia?

La identificación de los detalles anteriores conduce al hecho de que obtiene una comprensión mucho mejor de los datos.

Figura 5: Gráfico para monitorizar la temperatura en el almacén mediante una herramienta digital.

Verificación continua del proceso de limpieza

El uso de una herramienta digital de este tipo no solo agiliza la captura de datos, sino que también puede facilitar la evaluación estadística de los datos a lo largo del tiempo. Esto puede incluso permitir ajustes en la frecuencia de las comprobaciones, lo que podría reducir la carga de trabajo de los operadores.

Además de la mejora de la comprensión del proceso, la evaluación estadística de la capacidad del proceso (Cpu, fig. 6) se puede utilizar para un enfoque de validación de limpieza basado en el riesgo para determinar el nivel de esfuerzo, formalidad y documentación². Los documentos orientativos actuales, como la Guía estándar ASTM E3106-22 para el desarrollo y la validación de procesos de limpieza basados en la ciencia y en los riesgos³, describen que se recomienda que los procesos de limpieza utilicen tecnologías para medir, controlar y registrar las variables críticas de entrada/salida de limpieza para detectar fallos críticos y garantizar un rendimiento fiable y consistente del proceso. También se esboza evaluar estadísticamente los datos de estos enfoques. Se pueden desarrollar modelos y las ejecuciones posteriores se pueden comparar con el modelo para determinar si la limpieza es equivalente al modelo o se utiliza para la liberación del equipo en tiempo real (consulte las secciones 9.4.5.1 y 9.4.5.2 de ASTM 3106-22).

Estas actividades no serán posibles utilizando la documentación tradicional en papel o cuaderno de bitácora. En este caso, solo se puede realizar mediante esfuerzos adicionales transfiriendo los datos a un sistema digital manualmente.

Figura 6: Perfil de temperatura de una Cpu de limpieza utilizando una solución de software digital.

Digitalización de formularios en salas de fabricación

Además de la documentación asociada con las superficies en contacto con los productos de limpieza y las actividades de validación de limpieza, existen otras acciones relacionadas con la limpieza dentro de los entornos de fabricación que requieren una documentación exhaustiva. Un ejemplo de ello es la limpieza de las salas de fabricación. La práctica actual para documentar el lugar/habitación donde se debe realizar la limpieza es utilizar formularios/cuadernos de bitácora como el que se muestra en la fig. 7.

La figura 7 ilustra cómo las actividades de limpieza, que se enumeran en el lado izquierdo de la figura 7, se registran con las iniciales y firmas del operador que las realizó. Sin embargo, este enfoque no capta detalles esenciales como la duración de la tarea de limpieza o la hora exacta en que se realizó, como lo demuestra su ausencia en la fig. 7. Al tratarse de un formulario en papel, solo se puede acceder a él en la sala de fabricación específica donde se realiza la limpieza. En consecuencia, la revisión de este formulario requiere presencia física en el área.

Figura 7: Documentación de la limpieza de una sala de fabricación (actividades mensuales).

El documento que se muestra en la fig. 7 es revisado mensualmente por la persona responsable. Cuando finalmente se detecta un incumplimiento, se inicia una investigación. Sin embargo, los retrasos significativos entre la ocurrencia del evento y su descubrimiento pueden obstaculizar el proceso de investigación, ya que el personal puede tener dificultades para recordar los detalles del incidente, incluido lo que sucedió, cuándo sucedió y por qué.

La implementación de una solución de software digital para las actividades de limpieza de las salas de fabricación (fig. 8) puede mejorar la monitorización del estado actual de las salas, indicando si están limpias, sucias o en proceso de limpieza. También facilita el seguimiento del tiempo necesario para completar una tarea de limpieza. Al utilizar una herramienta digital, se conocen de forma inmediata todas las actividades ejecutadas, lo que mejora la supervisión y la identificación oportuna de cualquier problema.

Alejarse de los procesos basados en papel, como la validación de la limpieza y las actividades del libro de registro de las que el autor ha hablado anteriormente, y adoptar una herramienta de software digital puede agilizar significativamente las operaciones.

Con la adopción de soluciones digitales se pueden eliminar las siguientes actividades que consumen mucho tiempo:

1. Preparar manualmente el documento, incluidas las actualizaciones de fechas y otros detalles relevantes.
2. Impresión del documento. Esto también se traduce en una mayor sostenibilidad, ya que reduce el uso de papel.
3. Modificar manualmente el documento impreso, si es necesario, lo que puede requerir escritura a mano adicional.
4. Distribuir físicamente el documento impreso en el lugar donde se necesita.
5. Completar manualmente los formularios en papel, los libros de registro o las instrucciones.
6. Recopilar los documentos completos para su posterior revisión y archivo.
7. Hacer que los documentos sean revisados por la persona responsable.
8. Archivar el documento físico, lo que incluye organizar y administrar el espacio de almacenamiento.
9. Localizar el documento durante inspecciones o auditorías, un proceso que puede llevar mucho tiempo y ser un reto si los registros son extensos.

Sorprendentemente, el autor ha descubierto que una planta de fabricación de productos farmacéuticos con aproximadamente 500 empleados imprime más de 170.000 hojas de papel cada año. Con todos los pasos de gestión mencionados anteriormente, esto equivale a aproximadamente 3 equivalentes a tiempo completo dedicados exclusivamente a la gestión de estas impresiones.

Figura 8: Resumen de las actividades de limpieza en la sala de fabricación utilizando una herramienta digital.

La digitalización promueve la optimización

En este artículo, el autor ha dado varios ejemplos de cómo trasladar la documentación en papel a una herramienta digital. Todos los ejemplos tienen en común que una herramienta digital proporcionará datos en tiempo real en lugar de revisiones que se realicen después de un cierto período de tiempo. Además, la comprensión del proceso está mejorando al utilizar una herramienta digital, porque se pueden revisar y evaluar los datos de una manera más adecuada (incluso utilizar evaluaciones y modelos estadísticos). Sobre la base de este proceso mejorado, se pueden identificar las posibilidades de optimización y, a menudo, también evaluarlas mucho más fácilmente. Si tiene la vista puesta en el futuro del uso de la inteligencia artificial (IA) en las operaciones farmacéuticas, la digitalización que está ocurriendo hoy en día es definitivamente el primer paso para obtener la fuente de datos para estas nuevas tecnologías.

Conclusión

Este artículo ha explorado el potencial de utilizar una herramienta de software digital validada para gestionar una amplia gama de actividades, desde la validación de la limpieza, como la identificación del límite máximo de seguridad, hasta la monitorización de la limpieza ambiental e incluso las tareas rutinarias del libro de registro. La ventaja más significativa de utilizar una herramienta digital es el control de calidad mejorado que ofrece al tener todos los datos fácilmente accesibles en cualquier momento. La implementación de un software digital validado permite la evaluación de los datos a través de herramientas estadísticas u otros métodos, lo que garantiza que todas las actividades de la instalación estén bajo control, salvaguardando así tanto la seguridad del paciente como la calidad de los productos farmacéuticos.

Referencias

1. EudraLex, Volumen 4, Directrices de Buenas Prácticas de Fabricación (GMP) - Anexo 15 Cualificación y validación, marzo de 2025. health.ec.europa.eu/document/download/7c6c5b3c-4902-46eab7ab- 7608682fb68d_en?filename=2015-10_annex15.pdf
2. Walsh A, et al. The Shirokizawa Matrix: Determining The Level Of Effort, Formality, ans Documentation In Cleaning Validation. 11 de diciembre de 2019. www.pharmaceuticalonline.com/doc/the-shirokizawamatrix- determining-the-level-of-effort-formality-documentationin- cleaning-validation-0001
3. ASTM International, 2022. E3106-22 Standard Guide for Science-Based and Risk-Based Cleaning Process Development and Validation. ASTM E3106, West Conshohocken, PA (USA). store.astm.org/ e3106-22.html

La última vez que se accedió a los enlaces fue el 12 de marzo de 2025.