¿Qué es una estrategia para el control de la contaminación (CCS, por sus siglas en inglés)?

Aquellos que están familiarizados con las regulaciones de la UE saben estas incluyen un glosario. Cuando se emplean las palabras "estrategia para el control de la contaminación", cabría esperar que el glosario incluyera una definición clara de su significado.

En el anterior borrador de 2017 del Anexo 1, se hizo mención al concepto "Estrategia para el control de la contaminación" (CCS) y se puso en contexto, pero no se incluyó en el glosario. Por eso se ha añadido a la versión actual (12), lo que nos hace preguntarnos el motivo.

Así pues, ¿importa? Y, ¿qué nos indica este hecho? Estas palabras sin duda van unidas y, cuando se combinan, se crea un mensaje claro sobre lo que se supone que se debe hacer. Tanto la sección de alcance del Anexo (1) como la sección principal (2) del borrador del Anexo de 2017 y el actual v.12 de 2020 nos proporcionan una gran cantidad de datos útiles sobre el motivo por el que es necesario que se disponga de una CCS. Básicamente, se trata de un proceso cíclico diseñado para instar a que los fabricantes identifiquen, evalúen y controlen el riesgo de contaminación para garantizar la calidad de su producto y, en última instancia, proteger al usuario final.

¿Por qué motivo se ha añadido este requisito al borrador del Anexo? Solo hay que echar un vistazo a la lista más reciente de retirada de fármacos, a las citaciones normativas o incluso a los fallecimientos provocados por la contaminación de productos estériles para comprender que este problema existe y sigue produciéndose. La industria farmacéutica conoce bien la infinidad de causas y efectos de la contaminación, pero a largo plazo podría concluirse que los fabricantes aparentemente no tienen forma de evitar que estos problemas vuelvan a ocurrir.

Las regulaciones y las GMP vigentes se actualizan cuando se identifican buenas prácticas, cuando los avances tecnológicos impulsan los cambios e incluso cuando se producen errores. Aparentemente los mecanismos psicológicos humanos no son del todo eficaces a la hora de prevenir lo que puede ir mal. El cerebro está demasiado acostumbrado a crear hábitos y se vuelve ciego a las señales. Presumiblemente, los humanos aprenden mejor a través de los mecanismos de ensayo y error. Lamentablemente, esta forma de aprender, cuando se trabaja con productos estériles, está lejos de resultar segura.

La necesidad de disponer de una CCS sólida es, por este motivo, una adquisición crítica en el borrador el Anexo 2017 y tiene un peso todavía mayor en el borrador v.12 de 2020.

Revisión del borrador del Anexo v.12 de 2020

A lo largo del borrador del Anexo v.12, se han identificado las áreas que deberían disponer de una CCS propia.

En la Sección 2 Principio, se informa de que disponer de una CCS en funcionamiento actúa como un método de "control de la seguridad" de sus funciones de control y supervisión. Informa al lector de que recopilar datos sobre el estado de las operaciones de fabricación no es suficiente y que, en su lugar, es necesario evaluar los datos y buscar tendencias que podrían ser indicio de una inminente pérdida del control y, aún más importante, evitar que ocurra.

Las líneas 67-68 del texto del borrador piden que se tomen esos datos sobre tendencias y se utilicen en pos de la CCS de su instalación, lo que hace de este texto un documento dinámico que se va ajustando según se producen cambios en el sitio y que puede convertirse en el documento principal que detalle cómo una instalación es capaz de minimizar  los riesgos para garantizar la calidad de sus productos. Se ha añadido la sección 2.6 para afianzar la necesidad de que la instalación adopte un enfoque centrado en la vida útil de la CCS y que las actuales medidas tomadas para mitigar los riesgos con el fin de evitar la contaminación revierten en él.

Las líneas 75-117 detallan las catorce secciones en cuestión (numeradas incorrectamente de i a xv, porque la sección iii no consta en el borrador), que básicamente abarcan todos los aspectos de las operaciones de fabricación. Esto no debería sorprendernos, dado que una estrategia que abarque toda una instalación debería tener en cuenta todo. También incluye las métricas de Calidad existentes en la instalación y los informes de desvíos que sirven para retroalimentar la CCS.

Cuando algo falla, la instalación debería ser capaz de evitar que vuelva a suceder (método CAPA) y ajustar en consecuencia su perfil de riesgo en la CCS. La declaración final de esta sección recuerda a las instalaciones que para que un producto se conserve estéril, la esterilización terminal y las pruebas de esterilidad no son las únicas consideraciones a tener en cuenta (Sección 2.7).

Las pruebas de esterilidad en sí mismas son pruebas irrelevantes a nivel estadístico y solo son capaces de detectar, a lo sumo, contaminación en términos generales.

En la Sección 3 Sistema de calidad de productos farmacéuticos (PQS, por sus siglas en inglés) se hace una breve referencia a la CCS (sección 3.1 parte iv), y se indica que el proceso de gestión de riesgos de la instalación se debería utilizar para crear y mantener la CCS.

La Sección 4, Premisas 4.3 habla de la necesidad de controlar las intervenciones humanas en los Sistemas de Barrera de Acceso Restringido (RABS, por sus siglas en inglés). No hay nada de lo que extrañarse, dado que los humanos son la mayor fuente de contaminación microbiana en los entornos asépticos. Esta sección hace hincapié en el hecho de que una instalación revise este tipo de intervenciones y las elimine en la medida de lo posible. En aquellas situaciones en las que resulte inevitable, hacerlas siguiendo las consideraciones de una CCS demostraría que la instalación ha tenido en cuenta estas actividades de un potencial alto riesgo.

La sección 4.12 pide que se considere el uso de utilizar diferentes vestuarios de entrada y salida para el personal debido al alto riesgo de producirse contaminación cruzada. De nuevo, la decisión de usar uno o varios vestuarios la impulsa la CCS y se basa en los riesgos potenciales. Sigue con unas consideraciones que indican que los artículos no rutinarios necesarios en los vestuarios se deberían someter a una evaluación de riesgos específica y, en base a esta evaluación, se deberían implantar medidas de minimización. El método de transferencia de artículos no rutinarios, normalmente a través de la desinfección, se tiene que documentar de acuerdo con la CCS.

Un dato importante es que es necesario que la instalación lleve a cabo tareas de limpieza Y desinfección como parte del proceso de transferencia de materiales. La desinfección no es eficaz en superficies sucias, de ahí la necesidad de considerar la limpieza como el primer paso. Esto será más adecuado para los artículos no rutinarios, ya que los artículos rutinarios serán habitualmente cubiertos con tres capas de protección y preesterilizados.

La sección 4.16 es un añadido del borrador en la que la CCS se vincula a otro parámetro. Se requiere que una instalación documente el control de los sistemas de presión tanto para los aisladores como para los propios ambientes estériles según los parámetros de la CCS.

Los diferenciales de presión y los parámetros de alarma se deben justificar y documentar en la CCS.

En la sección 4.32, el Anexo especifica la banda de velocidad aerodinámica del flujo unidireccional requerida para la fabricación estándar.

La referencia a la CCS aquí se hace cuando las velocidades aerodinámicas son superiores o inferiores a las que la banda específica necesita usar y justificar. La tabla 3 de esta sección va en consonancia con las consideraciones relacionadas con la velocidad aerodinámica. Sin embargo, encontramos un asterisco al lado de las pruebas de velocidad del aire necesarias para los grados B-D. La nota al pie de la tabla indica que, según su CCS, puede o no realizar esta prueba en caso de que exista un riesgo para la calidad de los productos en una zona o sala específica. Se especifica claramente que esta prueba es un requisito obligatorio para las zonas de llenado (por ejemplo, durante el llenado de productos esterilizados) y como paso previo para los RABS de grado A.

Es cierto que los Aisladores figuran de manera prominente en el Anexo y en los requisitos de la CCS, ya que su (escaso) funcionamiento puede suponer un importante riesgo microbiológico. La sección 4.22 pide que los métodos de limpieza, desinfección y descontaminación de un aislador de la instalación sean evaluados como parte de la CSS. También cubre, mediante una evaluación de riesgos documentada en la CCS, el entorno del ambiente aséptico del aislador. Cuanto mayor es el riesgo identificado con el funcionamiento del aislador, mayor debería ser el nivel del ambiente aséptico en el que debería situarse.

Un punto débil reconocido tanto en sistemas aisladores como en RABS son los guantes. Si estos se dañan, la barrera entre los humanos y la zona crítica se rompe. Existen equipos con diferentes niveles de sensibilidad que pueden emplearse para facilitar la detección fugas en los guantes. Sin embargo, los requisitos de una CCS no especifican la frecuencia ni la sensibilidad de las pruebas. Lo que sí pide el Anexo es que la instalación tenga en cuenta la frecuencia de sustitución de los guantes.

En la Sección 5 Equipo, 5.1 se espera que la cualificación de los equipos esté al día. Si el equipo comienza a oscilar fuera de los baremos establecidos, el riesgo de una posible contaminación obviamente se incrementará. Aquí el enfoque de la "validación de la vida útil", una importante parte del sistema de gestión de calidad, está influenciado y se ve afectado por una CCS.

La Sección 6 Usos también incluye los sistemas de aspiración y de refrigeración. Se aconseja realizar una evaluación de los riesgos de estos sistemas críticos para determinar si podría ser beneficioso realizar una intervención y garantizar la aparición de posteriores riesgos. La Sección 6.23 incluye un requisito de limpieza y desinfección de los sistemas de aspiración y de refrigeración. Sin embargo, también indica que estos requisitos se deberían determinar mediante una evaluación de los riesgos según la CCS. Esto ha relajado el requisito y lo ha hecho más comprensible.

Si avanzamos hasta la Sección 7 Personal, 7.10, esta se ha actualizado en respuesta a los cambios en el enfoque tecnológico de la gestión de los ambientes asépticos. Dado que los sistemas en papel se están sustituyendo por sistemas eléctricos, en los entornos estériles se utilizan cada vez más dispositivos móviles. Sin embargo, no todos los dispositivos son lo suficientemente robustos como para poder estar en un entorno aséptico. Esta nueva sección sí permite el uso de estos dispositivos, siempre y cuando la empresa los suministre con el único fin de ser usados en los ámbitos asépticos y que puedan soportar el proceso de limpieza y desinfección antes de pasar al ambiente aséptico. El uso y la desinfección de estos artículos se debe documentar según la CCS.

Una grata incorporación a la Sección 7 Personal es la Parte 7.14 iv, que da instrucciones específicas sobre cuándo usar guantes en las áreas de grado D. Se deben utilizar cuando exista un riesgo definido de contaminación en el producto o en el proceso. Esto es bastante útil. Muchas veces se discute sobre cuándo se deben utilizar guantes en estas áreas de grado inferior. La recientemente titulada Sección 8 Producción y tecnologías específicas, que apareció por primera vez en el borrador del Anexo 2017, se ha revisado a fondo en el borrador v.12 de 2020. El párrafo 8.8 bajo el subtítulo Preparación aséptica explica especialmente bien la filosofía que se esconde tras la CCS y se puede aplicar al resto del texto del Anexo, que merece la pena citar por completo:

"8.8 El proceso aséptico se debe definir con claridad. Los riesgos y los requisitos asociados con el proceso aséptico se deben identificar, evaluar y controlar de manera adecuada. La CCS de la instalación debe definir claramente los criterios de aceptación de estos controles, los requisitos de supervisión y la revisión de su efectividad. Se deben describir e implementar los métodos y los procedimientos para controlar estos riesgos. Los riesgos residuales aceptados se deben documentar formalmente".

La Sección 8.9 sigue dando consejos útiles sobre el alcance completo de esta sección específica. Indica que la revisión de los riesgos no finaliza con la filtración estéril, sino que también se debe aplicar durante la preparación del entorno aséptico, en todas las fases del procesamiento y hasta el momento en que el producto se sella en su contenedor final.

La Sección 8.82 recomienda el uso de una doble filtración durante el proceso final de esterilización de filtros. Naturalmente, la decisión de utilizar la filtración en lugar de otras formas de esterilización y si utilizar 1 o 2 filtros en línea debe estar amparada por la CCS.

Los filtros y la CCS se vuelven a mencionar en esta sección en relación con la fabricación por campañas (empezando en 8.96). El llenado continuo o por campañas, tanto para productos como para servicios públicos, tales como gases, implica un nivel diferente de riesgos para este tipo de fabricación de un lote a otro. Como tal, el llenado por campañas y los riesgos específicos asociados, incluidos aquellos asociados con la filtración, se deben documentar en la CCS. El lector puede volver a consultar los puntos i. a iv. de la sección 8.84 para encontrar indicaciones prácticas sobre aquello que se debe tener en cuenta.

Cuando se considera la tecnología Blow-Fill-Seal (BFS) en una subsección de la sección 8, se recomienda que se tengan en cuenta los riesgos del proceso BFS para el producto específico (en forma de evaluación de riesgos). Esto se refuerza en la sección 8.107, en la que el diseño, el control y el mantenimiento del almacenamiento de los polímeros, las muestras y los sistemas de distribución y la capacidad del sistema de extrusión de ofrecer una garantía de esterilidad adecuada para el contenedor moldeado (que forma el contenedor final) se evalúan en busca de riesgos que puedan ser una fuente de contaminación. Esto se suma a la supervisión de la propia máquina de llenado.

Después de la Sección 8 se encuentra la subsección dedicada a la liofilización (secado por congelación). De nuevo, la sección pide que todos los riesgos asociados a este proceso estén documentados en la CCS de la instalación, y destaca la prevención de la contaminación microbiológica y de partículas como una consideración importante a tener en cuenta para este proceso. La sección 8.112 también requiere que se piense en el proceso de esterilización por lotes en lo que respecta a los riesgos y que se documente en CCS de la instalación.

Las siguientes subsecciones se centran en los Sistemas cerrados y en los Sistemas de uso único (DSUS, por sus siglas en inglés), conocidos por ser riesgos menores de contaminación externa en comparación con la fabricación abierta más tradicional. Estos sistemas mitigan los riesgos conocidos que se asocian con el llenado abierto, mediante un diseño intencionado o como una consecuencia "inesperada" de la propia tecnología. Estos riesgos, que incluyen algunos riesgos específicos asociados a los sistemas de uso único y a su minimización, se deben añadir a la CCS de la instalación. La sección 8.19 abarca las principales debilidades de los sistemas cerrados, aquellas de los riesgos asociados al desarrollo de conexiones asépticas. 8.122, para los sistemas de uso único, da consejos sobre los riesgos específicos de esta tecnología y cómo se deben evaluar como parte de la CCS.

La Sección 9 Supervisión ambiental y de procesos viable y no viable, dentro de la subsección "General", resume en 9.1 que la CCS se diseña con el fin de evitar o minimizar el riesgo de sufrir contaminación microbiológica o de partículas. No es más que una repetición, algo que aparece anteriormente en el documento pero que ayuda a reforzar el mensaje sobre cuál es el objetivo de disponer de una CCS en las instalaciones.

La supervisión ambiental debería formar una parte fundamental del sistema de monitoreo para mostrar el nivel de control en curso para los riesgos identificados en la CCS. En lugar de los resultados individuales, se debería usar la herramienta de tendencias más potente para revisar periódicamente las evaluaciones de riesgos en uso para determinar si se deben reevaluar (párrafo 9.4).

Esta subsección también abarca algunos de los trabajos físicos y análisis que se pueden realizar (sin incluir muestras de supervisión ambiental) en favor de y para aportar pruebas para una evaluación de riesgos continua. Después de realizar el trabajo inicial para definir el nivel de riesgo y los controles, el Anexo pide que se sigan utilizando los datos. Este párrafo urge no solo a considerar la supervisión ambiental como parte de un proceso de monitoreo por lotes, sino a pensar en su uso para determinar la efectividad de otras medidas de control de ambientes asépticos, como la desinfección de ambientes asépticos. Lamentablemente, este no es el caso más habitual en los sitios establecidos. El proceso de desinfección de ambientes asépticos raramente se revisa o se inspecciona, y normalmente se utilizan únicamente los resultados de la supervisión ambiental de la instalación para justificar la efectividad del proceso. Sin embargo, la elección inapropiada del desinfectante o de una desinfección de superficies ineficaz puede suponer un mayor nivel de contaminación.

La tabla 6 del capítulo "General" contiene los límites de partículas suspendidas en el aire no viables. Incluye los límites de 0,5 μm/m3 universalmente aceptados y los límites de 5,0 μm/m3 más controvertidos.

La Nota 2 de esta tabla ofrece una explicación científica de por qué todavía sigue habiendo interés en documentar y analizar las tendencias de los recuentos de 5,0 μm/m3, de nuevo, en relación con la CCS de la instalación. Sencillamente, la idea de monitorear y analizar la tendencia de estas partículas más grandes consiste en buscar señales de una tendencia negativa en la zona. Un ejemplo de esto sería el de una pieza del equipo que comienza a desgastarse y a desprender más partículas no viables. Estas partículas podrían perderse en el nivel superior de ruido de fondo a un nivel de 0,5, pero podrían detectarse mejor con un tamaño de partícula más grande. Piense lo que piense sobre el problema de las 5 micras, ha llegado para quedarse, al menos en esta versión.

El párrafo 9.20 habla de cómo una instalación debería evaluar el riesgo de no poder realizar determinadas muestras de supervisión ambiental.

("En caso de que hubiera contaminantes como consecuencia de los procesos implicados y pudiera dañarse potencialmente el recuento de partículas o suponer una amenaza (por ejemplo, organismos vivos, productos en polvo y peligros de radiación").

Dado que no realizar un monitoreo podría considerarse un peligro crítico, es claramente un riesgo y se tiene que minimizar.

El párrafo 9.24 toca el rendimiento de la toma de muestras en las áreas críticas. En resumidas cuentas, estas técnicas de toma de muestras no deben tener una repercusión negativa en el propio proceso de fabricación. Estos métodos se deben evaluar y documentar según la CCS. El párrafo muestra en qué casos no tomar muestras supone un menor riesgo que la toma de muestras. Para que quede absolutamente claro, creo personalmente que la supervisión ambiental es un instrumento muy eficaz si se realiza correctamente, pero en algunos casos, los riesgos superan a las ventajas.

Siguiendo con el tema de la supervisión ambiental y sus riesgos, el párrafo 9.33 pide que se supervise al personal con una base científica. Para ello, yo establecería un "enfoque basado en los riesgos" en lugar de un "enfoque genérico".

Por ejemplo, un proceso en el que la supervisión se realice después de que todas las intervenciones críticas tengan más valor que una realizada en solo una ocasión de salida, independientemente del número de intervenciones. Nuevamente, la frecuencia de supervisión de ambos escenarios se debe justificar en la CCS.

La última sección relacionada con la CCS de la instalación dentro de la sección 9 es el párrafo 9.37 Parte xii. Aquí se insta a que las actividades al inicio y al final del llenado por campañas (a menudo distintas de las actividades rutinarias y potencialmente de mayor riesgo) estén cubiertas por algo como una simulación de proceso aséptico.

Conclusión

Establecer una Estrategia para el Control de la Contaminación bien pensada debería ayudar a reducir el riesgo de defectos en la calidad de los productos de una instalación. Desde que se realizó esta revisión hasta ahora no parece haber ninguna nueva actividad asociada con el proceso, más allá de la documentación del propio documento. Fundamentalmente, incorporar una Estrategia para el Control de la Contaminación bien pensada demostraría a un inspector, un regulador o un auditor que una instalación es consciente de los riesgos específicos de sus productos y sabe cómo minimizarlos.

La capacidad de una instalación de demostrar tal nivel de sensibilización con sus potenciales problemas contribuye considerablemente a demostrar que es una entidad que cumple con el código de buenas prácticas.