Introducción

Merece la pena dedicar un momento a repasar la trayectoria que ha llevado a la tan esperada actualización del Anexo 1 de EudraLex, Volume 4 - Good Manufacturing Practice (GMP) guidelines (Guía de buenas prácticas de fabricación, GMP).

En 1989 se publicó la primera edición de la guía de EudraLex "The Rules Governing Medicinal Products in the European Union" que incluía, entre otros, el volumen 4 "EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use", así como un anexo sobre la fabricación de productos medicinales estériles.

En 1992 se publicó una segunda edición, a la que siguieron posteriores actualizaciones y reestructuraciones de la guía.  El Anexo 1 también se modificó durante la década de los 2000, pero no fue hasta 2008 cuando se realizó una revisión completa. Es decir, hace más de 10 años. Por tanto, hace mucho tiempo que se ha estado solicitando una reescritura completa.



Importancia del Anexo 1 más allá de la UE

Tal y como se afirma en la introducción de la guía de buenas prácticas de fabricación de productos medicinales de la UE para uso humano y veterinario: "La industria farmacéutica de la Unión Europea mantiene unos estándares elevados en cuanto al Control de Calidad del desarrollo, la fabricación y el control de los productos medicinales... Todos los fabricantes de productos farmacéuticos de la Unión Europea necesitan una autorización de fabricación, independientemente de si sus productos se venden dentro o fuera de la Unión".

Por tanto, los fabricantes de productos farmacéuticos que pertenezcan o suministren productos a la UE necesitan cumplir con las estipulaciones incluidas en las GMP.

El Anexo 1 del volumen 4 de EudraLex es una referencia común para los Estados miembros de la UE, así como para otras autoridades asociadas a PIC/S. Desde junio de 2018, 48 países han pasado a ser miembros de PIC/S.

Por tanto, las actualizaciones realizadas al Anexo 1 del volumen 4 de EudraLex afectan a los estándares de GMP vigentes a nivel mundial y, por tanto, acarrea unas consecuencias significativas.



Cómo ha evolucionado el borrador del Anexo

En enero de 2015, la Comisión Europea envió un documento conceptual en el que se indicaba la inminente publicación de un borrador de la versión actualizada y revisada del Anexo 1 de 2008. A este le siguieron diversos avisos sobre la realización de un cambio en el momento oportuno. 

El 20 de diciembre de 2017, la Comisión Europea publicó un borrador de la revisión del Anexo 1. Posteriormente, tuvo lugar un periodo de consultas públicas que se alargó desde el 20 de diciembre de 2017 hasta el 20 de marzo de 2018. 

La revisión del borrador trataba de reflejar muchos de los avances en materia de tecnología de fabricación de productos estériles que se habían alcanzado durante los 10 años transcurridos desde la última actualización del Anexo. Especialmente, se hacía hincapié en los RABS, los aislantes y las tecnologías de un solo uso. Además de los cambios producidos en estas áreas, también se mencionaban otras actualizaciones importantes relativas a la formación y cualificación de operarios, la cualificación de desinfectantes para superficies de salas blancas y sus fechas de caducidad, los sistemas de agua de procesamiento, otras herramientas de las infraestructuras y sistemas de fabricación cerrados. Se aceptaron y se siguieron los principios de Q9 (gestión de riesgos de calidad) y Q10 (sistema de calidad de productos farmacéuticos) de la ICH. Asimismo, el nuevo borrador animaba de forma implícita a seguir los principios de gestión de riesgos de calidad (QRM, por sus siglas en inglés), ya que se hacía referencia a estas siglas varias veces a lo largo del documento.



El impacto de la actualización del Anexo 1 sobre las actividades de limpieza y desinfección

A pesar de que eran muchos los cambios incluidos en el borrador del Anexo, en este artículo nos centraremos concretamente en aquellos que influyen sobre los requisitos para las actividades de limpieza y desinfección, y en si la última versión (versión 12 del Anexo 1 de febrero de 2020) ha modificado las indicaciones relacionadas con esta materia de forma significativa.

Hay que tener en cuenta que es posible que la información contenida en el último borrador vuelva a cambiar durante el siguiente periodo de consulta. Sin embargo, parece que se ha establecido un rumbo claro para las indicaciones. En el primer borrador se fomentaba una visión holística del control y la toma de acciones orientados a reducir el riesgo de contaminación (como la limpieza y la desinfección). En la versión 12, esto se ha modificado para establecer que deberían considerarse como un conjunto dentro de una estrategia documentada para el control de la contaminación (CCS, por sus siglas en inglés). 

Sería prudente que los fabricantes de productos estériles comparasen los cambios propuestos en el borrador con los procedimientos y las prácticas que llevan a cabo en sus instalaciones para determinar si sería necesario realizar ajustes a fin de cumplir con las estipulaciones. 



Limpieza vs. desinfección, con especial atención a los residuos de los desinfectantes

Anexo 1 v.12, febrero de 2020

"4.36 La desinfección de las salas blancas es especialmente importante. Para llevar la a cabo, debería seguirse un programa escrito de procedimientos exhaustivos de limpieza y desinfección. Para que la desinfección resulte efectiva, debería realizarse una limpieza previa para eliminar la contaminación de la superficie... Los programas de limpieza deberían eliminar de forma efectiva todo tipo de residuos procedentes de los desinfectantes".

"5.4 Se debe validar el equipo del proceso de limpieza para:

i. Eliminar cualquier residuo o resto que pueda tener un impacto negativo sobre la efectividad del agente desinfectante utilizado.

ii. Minimizar la contaminación química, microbiana y de partículas del producto durante el proceso y antes de la desinfección. "Hace algún tiempo que se ha aceptado considerar los términos "limpieza" y "desinfección" de forma independiente, por lo que puede resultar útil tratarlos también como procesos individuales a llevar a cabo dentro del entorno de una sala blanca.

El Anexo 1, anteriormente titulado "Saneamiento", pasó a denominarse "Desinfección" y su contenido se amplió ya en el borrador publicado en 2017, en el cual se indicaba que se trataba de un área cada vez más importante. Actualmente, la separación de estos dos procesos está completamente establecida. 

El proceso de limpieza conlleva la eliminación de la suciedad física, las manchas o los residuos de desinfectante de una superficie que, de no retirarse, podrían suponer un riesgo de contaminación física, química o de partículas de la sala blanca o de los productos fabricados en ella. La presencia de suciedad, manchas o residuos en una superficie también puede suponer una barrera física que impida el contacto del desinfectante aplicado con dicha superficie o con cualquier microorganismo presente y, de esta forma, influir en la eficacia del proceso de desinfección.

La limpieza de suciedad y manchas en grandes cantidades suele realizarse con aspiradoras con filtros HEPA destinadas a ese fin, o frotando con una toallita o un paño con agua de calidad apropiada y un detergente específico para salas blancas que humedezca y emulsione la suciedad para descomponerla y eliminarla.

En cambio, la desinfección se refiere a la aplicación de un producto químico con una actividad o un efecto antimicriobiano conocido durante un tiempo de contacto específico para reducir cualquier tipo de carga biológica a unos niveles aceptables.

Desde hace algún tiempo, los residuos que dejan los desinfectantes en las superficies tras su aplicación es un tema que causa cierta preocupación. Existen numerosos casos de empresas farmacéuticas que han recibido comentarios y notificaciones debido a la presencia de residuos visibles en la sala blanca. 

Desde hace algún tiempo, los residuos que dejan los desinfectantes en las superficies tras su aplicación es un tema que causa cierta preocupación. Existen numerosos casos de empresas farmacéuticas que han recibido comentarios y notificaciones debido a la presencia de residuos visibles en la sala blanca. Ahora, el Anexo va un paso más allá y plantea la duda de si los residuos en sí podrían tener efectos ocultos.

La rotación y el uso de agentes desinfectantes

Anexo 1 v.12, febrero de 2020

"4.36 La desinfección de las salas blancas es especialmente importante. Para llevar la a cabo, debería seguirse un programa escrito de procedimientos exhaustivos de limpieza y desinfección... Debería emplearse más de un agente desinfectante para garantizar que se lleven acabo acciones diferentes y que su uso combinado resulte efectivo frente a las bacterias y los hongos. El proceso de desinfección debería incluir el uso de un agente esporicida de forma periódica. Además, debería llevarse a cabo un control regular para evaluar la efectividad del programa de desinfección y detectar posibles cambios en la flora microbiana (por ej. organismos resistentes al proceso de desinfección que se está llevando a cabo)".

"4.38 Los desinfectantes utilizados en zonas de grado A y B deberían ser estériles antes de su uso (es posible que también se requiera que lo sean en los grados C y D). Siempre que los detergentes y desinfectantes hayan sido elaborados por el fabricante de productos estériles, se debería monitorizar su contaminación microbiana. Las diluciones deberían guardarse en recipientes previamente limpios y se deberían almacenar durante periodos de tiempo determinados. Si los desinfectantes y los detergentes se suministran ya fabricados, se pueden aceptar los resultados de los certificados de análisis o conformidad siempre que el fabricante haya completado la cualificación del producto de forma satisfactoria.



Normalmente, los desinfectantes se dividen en desinfectantes de amplio espectro y esporicidas (que suelen ser compuestos químicos oxidantes más agresivos capaces de penetrar en las endosporas bacterianas para eliminarlas). 

Aunque sigue vigente el requisito de rotar entre desinfectantes de amplio espectro y esporicidas "de acuerdo con lo estipulado en un programa escrito" (por ej. no usar solo esporicidas de forma reactiva), en la v. 12 del borrador del Anexo de febrero de 2020 esta indicación está ligeramente modificada. En esta versión, parece que se habla de utilizar dos desinfectantes (posiblemente de amplio espectro) diferentes con modos de acción diversos, además del uso periódico de un agente esporicida. No obstante, es necesario aclarar este punto.

A pesar de que es posible observar esta práctica en algunas ocasiones, no parece que el hecho de rotar dos desinfectantes de amplio espectro que actúen sobre un espectro de organismos similar sea verdaderamente necesario. Además, la necesidad de rotar entre dos desinfectantes de amplio espectro diferentes puede incrementar la complejidad de los SOP (procedimientos operativos estándar) y otros procedimientos, y suponer una carga aún mayor respecto a la validación y el control de los materiales utilizados en las instalaciones. 

Lamentablemente, la v.12 del borrador del Anexo continúa haciendo referencia a organismos "resistentes" al proceso de desinfección. El concepto de una resistencia adquirida en lugar de innata por parte de los microorganismos presentes en una planta ha suscitado una gran polémica a lo largo de los años, si bien hay escasas pruebas de que este fenómeno vaya a producirse próximamente. 

Se considera necesario el requisito de que los desinfectantes sean efectivos frente a la flora bacteriana típica. Asimismo, se ha popularizado la idea de que tanto los desinfectantes utilizados como los tipos de microorganismos presentes en una sala deben estar en constante revisión. De ahí la propuesta de utilizar un esporicida de forma periódica para garantizar que la rotación de desinfectantes cubra todo el espectro de acción, incluso frente a las endosporas bacterianas. 

Sigue vigente el requisito de que los desinfectantes y los detergentes utilizados en zonas de grado A y B (aparición de los términos zonas A y B en el Anexo 1 de 2008 y en el borrador de 2017) deban ser estériles antes de su uso y de que se deba monitorizar la contaminación microbiana de las soluciones.

Resulta interesante que en el borrador del Anexo 1, v.12, se indique la posibilidad de que los desinfectantes utilizados en las zonas C y D deban ser también estériles. Esto representa nuevamente una referencia a la necesidad de aplicar los principios de QRM. El uso de productos estériles en zonas de grados más bajos no debería descartarse si el contaminante presente en un desinfectante puede impactar de forma negativa en un área de producción o en los productos fabricados en ese entorno. 

Preparación de un desinfectante propio a partir de concentrados

Anexo 1 v.12, febrero de 2020

"4.38 …Siempre que los detergentes y desinfectantes hayan sido elaborados por el fabricante de productos estériles, se debería monitorizar su contaminación microbiana. Las diluciones deberían guardarse en recipientes previamente limpios y se deberían almacenar durante periodos de tiempo determinados. Si los desinfectantes y los detergentes se suministran ya fabricados, se pueden aceptar los resultados de los certificados de análisis o conformidad siempre que el fabricante haya completado la cualificación del producto de forma satisfactoria.

Las versiones concentradas de desinfectantes llevan utilizándose mucho tiempo y muchos la consideran una forma práctica y eficiente de producir grandes cantidades de desinfectante. Sin embargo, el borrador del Anexo 1 publicado en 2017 dejaba claro que se habían incrementado las consideraciones en torno a los procesos de filtración, como la minimización del número de manipulaciones asépticas (incluidas las conexiones asépticas no intrínsecas), las condiciones del proceso de filtración, las pruebas de integridad de los filtros, la validación antes y después de su uso, las presiones de los filtros durante su uso, la retención bacteriana y la gestión de filtros. Todas estas cuestiones tenían un impacto sobre los desinfectantes que se preparaban y se filtraban a las áreas estériles.

Inicialmente, el borrador del Anexo 1 de 2017 planteaba como requisito que se recogiese una muestra de agua que reflejase el "caso más desfavorable" cada vez que el sistema se utilizase durante para los procesos de fabricación. Este requisito se ha atenuado de forma significativa en la versión 12 del borrador.

A pesar de ello,  los usuarios finales deberían seguir teniendo en cuenta el "coste total" de la preparación de los desinfectantes a partir de concentrados, con un mayor control de la preparación y la filtración. También se deben tomar en consideración la formación adicional, la documentación y la monitorización necesarias para el proceso.

Validación de la eficacia del desinfectante y fecha de caducidad

Anexo 1 v.12, febrero de 2020

 "4.37 Se debe validar el proceso de desinfección. Los estudios de validación deberían demostrar la adecuación y la eficacia de los desinfectantes en la forma específica en la que se han utilizado. Además, deben brindar respaldo a las soluciones preparadas que estén próximas a su fecha de caducidad".

"4.38 Las diluciones deberían guardarse en recipientes previamente limpios y se deberían almacenar durante periodos de tiempo determinados. Si los desinfectantes y los detergentes se suministran ya fabricados, se pueden aceptar los resultados de los certificados de análisis o conformidad siempre que el fabricante haya completado la cualificación del producto de forma satisfactoria.

El Anexo establece claramente la necesidad de validar la eficacia de los desinfectantes y de que esta validación sea representativa para la forma en la que han sido utilizados. Esto refuerza la idea de que los usuarios finales deberían prestar mucha atención a los tiempos de contacto, a los materiales de las superficies y a la metodología utilizada para validar los desinfectantes. 

Además, indica que tanto la fecha de caducidad como el tiempo de conservación de un desinfectante también deben demostrarse a través de un proceso de validación. Esto puede conllevar la realización de un estudio de validación que determine el tiempo que un concentrado o una dilución preparada a partir de un concentrado resultan efectivos, estables y permanecen libres de contaminación. Todo ello puede suponer una carga añadida a los usuarios que decidan preparar detergentes o desinfectantes a partir de  concentrados en lugar de optar por productos ya fabricados o listos para usar. En este caso, el borrador del Anexo indica que puede bastar con presentar los certificados de análisis o conformidad de vendedores aprobados, con lo que se eliminaría la necesidad de realizar un proceso de validación.

Conclusión:

La revisión de la versión 12 del Anexo 1 publicado en febrero de 2020 sigue en gran medida el camino marcado por el borrador de 2017 en lo que se refiere a las indicaciones para la limpieza y la desinfección como parte integral de una estrategia de control de la contaminación (CCS). 

A continuación enumeramos algunos de los aspectos clave tanto del borrador de 2017 como de la última versión (v.12):

• El Anexo indica la posibilidad de que los residuos puedan tener efectos ocultos


• Se hace referencia de forma implícita al uso de dos desinfectantes de amplio espectro diferentes, con acciones diversas y a los que se añadiría el uso periódico (ya sea de forma obligatoria o como recomendación) de un agente esporicida 


• Sigue vigente el requisito de que los desinfectantes y los detergentes utilizados en zonas de grado A y B deban ser estériles antes de su uso.


• Posible uso de desinfectantes estériles en salas blancas de grado C y D, según los principios de QRM.


• La validación de la eficacia de los desinfectantes debe ser representativa para la forma en la que han sido utilizados. 


• Si se desean fabricar desinfectantes propios, es necesario llevar a cabo una validación que demuestre las fechas de caducidad y conservación especificadas para el producto. 

La versión final del Anexo seguirá incluyendo fragmentos que pueden quedar abiertos a la interpretación y, desde luego, nunca representarán una guía perfecta para todos los lectores. Se está llevando a cabo una consulta pública con una selección de grupos industriales y organizaciones relevantes del sector a los que se ha instado a ofrecer sus impresiones o sugerir aclaraciones y enmiendas al relator.

Se espera que este periodo de consulta más breve y con una selección más específicaca de grupos y organizaciones pueda llevar a la publicación de una versión final del Anexo 1 en 2020.